作者:和君专注医药医疗方向的投资总监  刘鹏程


摘 要  
继新三板主题后,和君小冰于7月1日正式推出科技创新(简称科创)系列分享,组织和君内外资源,重点在虚拟现实、机器人、精准医学等领域展开话题。科创系列第一弹,我们邀请到了和君专注医药医疗方向投资总监刘鹏程为大家带来了一场“如何把握医药医疗创新资本盛宴”的分享。我们将通过三篇文章及音频连载的方式,再次展现医药医疗产业的发展逻辑、现状、趋势及投资要点。我们也诚挚欢迎大家与我们交流互动,联系和君小冰(微信号 hejunxiaobing2)。
上篇文章,我们深入剖析了影响医药医疗产业发展的四个要素:市场、政策、资本和创新。今天,我们将着重分享医药医疗行业模式或技术创新的最新观察和规律性总结,寻找未来10年估值20倍的投资机遇。

首先是模式创新
主要体现在医疗服务领域

根据有关数据显示,中国医疗服务市场规模从2011年的1.40万亿元增长至2014年的约2.20万亿元。中国医疗服务市场在“十二五”期间的年均复合增长率约为14.5%左右,如果按照这样的增长率推算,预计到2019年整个市场的规模将达到4.38万亿元。

对于这个领域,我画了一幅图,其实就是把人群和需求做了进一步细分。什么样的人群就存在什么样的支付能力,什么样的支付能力决定了他最迫切的医疗服务需求是什么。我们会发现,其实在四十五度线这个辐射点里,存在大量的投资和创业机会。因为这些机会正好对应着相应人群的消费需求:大众人群需要的是即时性医疗需求、中产阶级面临着慢病管理需求、高端人群可能需要医疗的消费升级。这些需求在这个阶段是需要突破的。过去我们在连锁药店、慢病管理专业机构已经做了相当的布局,未来我们会继续在口腔、眼科、美容整形做相应的布局。



但是在这样一个供需极度矛盾的行业里,我们看了这么多细分子行业,后来发现并不是所有民营医院的投资都是成功的,恰恰相反,很多案例都是失败的。我们总结了一下,大概失败的原因在于:

● 切入点错误:部分民营医院的专科没有形成特色,对病人不具吸引力;
● 重资产投入:投资回报期长;
● 拿地困难:民营医院的建房用地迟迟不批;
● 医院选址不妥:服务人口少,导致来医院就诊病人少;
● 缺乏品牌效应:生意思想,以赚钱为唯一目的,甚至欺骗;
● 缺乏医生资源:人才结构不合理,没有合理的培训系统,过于依靠名医,扩张受限;

所以我们提出了医疗服务行业的投资模型,就是从商业模式选择上,要有可复制性和可延展性,具有足够的壁垒并保证盈利。换句话说,民营医疗服务切入的领域必须是患者愿意支付服务价格。医院是有定价权的,这种服务最好能够形成长期的客群关系。但这只是切入点选择上,如果扒开一个企业去看,围绕清晰战略定位的品牌、连锁模式、资本运作思路和内部管理,都是衡量一个民营连锁医院企业价值的关键标尺。

在战术层面,民营医院要获取核心竞争能力就必须顺应消费者,也就是患者选择医疗资源的要素排序:首先是专业技术,要能解决问题;其次是价格,然后是便捷性和服务体验。技术、价格、服务是民营医院寻求市场突破的核心要素。

说到医疗服务,不得不提移动医疗。伴随移动互联和大数据技术的普及,商业生态在变迁,移动医疗是大势所趋。但不是说想做就能做出来的。过去一年里,行业如雨后春笋般出现了各种移动医疗创业公司,有医学信息的、轻问诊的、慢病管理的、也有齿科、皮肤病等专科垂直领域的。

但是看来看去,我们认为目前能够率先走出来的还是慢病管理领域的移动医疗。为什么现在能够布局慢病管理?这个时点正确么?我总结有以下客观条件:

1、移动互联工具的开发能够降低患者沟通和管理的难度和成本;
2、移动互联的家院联动模式,可以把年轻人带入并参与到老年人慢病管理的过程中。如果一个年轻人的父母有高血压或者糖尿病,他坐在办公室里可以实时观测父母的血糖血压的情况以及治疗效果,一方面可以让年轻人看到慢病管理过程并为服务支付价格,另一方面可以形成新的患者池;
3、硬件系统的发展和升级,结合移动互联工具、通讯条件改善以及通讯费用成本降低,为高密度采集数据提供可能。这个领域未来拼的是服务,但也一定会有一家硬件公司成为撬动百亿市场的龙头。

移动医疗领域单从线上其实不太好走,我大概把这类型的软件都下载下来试用了一遍,觉得要么开发团队不懂医,要么懂医却不懂产品设计。医生和产品研发团队结合很好的产品极少。直到现在没有一个企业把慢病管理真正做出来。慢病管理要帮患者解决他的实际问题,不管你用什么样的形式,一定要把血压、血脂、血糖控制住,这是最核心的。这个事情从哪里解决,只有线下能解决。所以我们认为从线下到线上可能更容易一些。线下医院服务与线上工具的结合,让医疗服务得以向院外延伸的同时,需要解决一个核心问题:如何明确医疗责任的界限。诊断和治疗行为还是建议医生与患者在医院面对面完成,以避免不必要的医疗纠纷。无论是移动医疗App还是智能血糖仪血压计只能作为这个模式工具的体现,不能代替在诊疗行为中人的因素。

所以未来慢病管理的格局可能是:以线下服务为基础,结合智能硬件,以数据为核心,用家院联动模式提升管理效率和支付意愿。这个领域如果未来医保报销放开或和慢病商业险结合起来会有更大的潜力。

还有一个模式创新的例子是日前在欧美发达国家兴起的“一分钟”诊所。过去CVS、Walgreens是覆盖全美最大的连锁零售药店,CVS如今拥有接近7800家门店,两万六千名执业药师为美国七千万民众提供药品零售服务。随着药学服务不断深入,这两家连锁药店逐渐在药店内配置助理医师和执业护士。以CVS为例,近1000家门店开展了店中店模式,在药店内为病人提供基础诊疗服务。不需要病人提前注册和预约,病人可以直接走进诊所,告诉护士病情,就能得到医生的帮助和治疗。店中步入式诊所还可以为病人提供基本化验且很快能够拿到结果。同时还为每一个患者建立完整的电子病历。通过这种模式,“一分钟”诊所借力原来零售药店全面的网络布局和下沉的渠道优势为病人提供一站式服务、全方位渠道护理以及系统的电子病历管理。这种模式升级和创新提高了客户粘度、单店盈利水平以及业务延展性。

模式创新的医疗服务蕴含着巨大的市场需求和商业潜力。通过以上例子,直观地介绍了模式创新在医疗服务领域的具体应用。但我还想说的是,在医疗服务领域的模式上无论如何创新,都不能脱离要切实提高诊疗质量和效率这个基本原则。

接下来是技术创新
尤其是精准医疗领域

第一,颠覆式技术创新才能推动医疗产业升级

与其说医疗健康是技术驱动型不如说是科技驱动型,往往这个领域都是由于人类对于化学、生命科学和医学的某一部分基础认知的重大突破推进的,很多可以载入人类史册的重大发现都是基础研究的成果。这些重大的发现或者创新,是颠覆式的,能够驱动一个产业模式的改变,甚至可以改变人类的社会结构和生产方式从而影响经济、社会的各个层面。

以乙肝病毒感染为例,2016年,美国生物技术公司Arrowhead发布旗下乙肝候选药物ARC-520临床IIb期积极数据,通过与百时美施贵宝乙肝药Baraclude (entecavir)联合,用于治疗难治性乙肝e抗原阴性慢性乙型肝炎患者。结果显示,ARC-520+Baraclude治疗组,患者血清HBV DNA水平可显著降低99。99%。ACR-520采用了Arrowhead公司独有的输送系统,其原理是通过RNA干扰作用来封闭乙肝病毒某些蛋白的表达,导致病毒无法增殖,然后再利用人体免疫系统对剩余病毒进行清除,实现免疫清除状态,特征为乙肝表面抗原血清学转阴以及有或无血清学转换。

根据有关数据统计,目前国内乙肝表面抗原携带率约占总人口的7.18%,以此计算,全国约有9300万人携带乙肝病毒,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。目前主要控制手段是新生儿乙肝疫苗的接种。但由于病毒相关特性,病毒感染后当前药物治疗无法完全根治,因此全国9300万人由于体内乙肝病毒无法彻底清除,后期恶化为肝硬化或者肝癌的风险较大。科技创新所创造出来的产业空间是巨大的,最关键的是它将改变几亿人的生存状态,再造了一个产业,绝对是颠覆式的。有分析预测,ARC-520有望于2020年上市,预计达到45亿美元年销售总额。

第二,医疗创新技术的演进速度逐渐加快

以基因编辑技术为例。基因编辑是通过精确识别靶细胞DNA片段中靶点的核苷酸序列,利用核酸内切酶蛋白对DNA靶点序列进行切割,从而完成对靶细胞DNA目的基因片段的精确编辑。通俗易懂地讲,就是通过编辑技术让DNA的某些基因片段能更好地结合免疫细胞治疗技术治疗肿瘤等疾病。我们注意到这个领域最新的重要进展之一是2016年基于ZFN技术的艾滋病治疗药物已进入三期临床试验阶段。

基因编辑技术从锌指核酸酶开始已经经历了四代技术演进,每一次技术演进都对生物医学领域产生重大影响,而且更替技术演进的速度不断加快。

以第三代CRISPR-Cas9为例,1987年12月,科学家发现大肠杆菌中的CRISPR序列,但不清楚其生物学意义。此后二十年的时间里对于该领域的研究进展都相对缓慢,直到2012年研究者报道可以利用CRISPR进行基因编辑。而在接下来的4年时间里,CRISPR的研究进展接二连三取得飞跃性的里程碑式进展。2015年,来自麻省理工学院-哈佛医学院Broad研究所和麻省理工学院McGovern脑研究所的研究人员,设计改造了革命性的CRISPR-Cas9基因编辑系统,大大减少了“脱靶”编辑错误。同年,美国加州旧金山的科学家们使用CRISPR/Cas9系统成功精确改造了人类T细胞基因组,相关进展发表在《美国科学院院刊》 。而中国国内北京蛋白质组研究中心副主任张普民及其研究团队利用CRISPR-Cas9基因修饰工具让猪的体内产生人血白蛋白,这让利用大型动物生产生物医药产品或制造牲畜菌株成为可能。2016年6月下旬,NIH下属的重组DNA咨询委员会分析了CRISPR-Cas9技术的潜力、安全性、以及潜在的伦理问题后,一致批准它应用于人体。CRISPR-Cas9与临床试验又进了一步。(科普一下,CRISPR-Cas9技术可以移除癌症患者的体内获取T细胞的两个编码受体基因,经改造的T细胞将在体外培养一个多月后输回患者的体内,并对骨髓瘤、黑色素瘤与肉瘤这三种肿瘤进行攻击,效率大大提升。 )

在这个过程中,第四代基因编辑技术也取得了突飞猛进的进展。NgAgo-gDNA 利用格氏嗜盐碱杆菌( Natronobacterium gregoryi)的 Argonaute(一类蛋白),借助短链 DNA,而非RNA,作为向导,真正实现了对基因组的任意位臵进行切割。这项技术于 2016 年 5 月 2 日发表在《 Nature Biotechnoligy》杂志上。

相比CRISPR-Cas9 ,NgAgo-gDNA具有以下优势:

1 、向导设计制作简便;
2 、可编辑基因组内任何位臵,增加了技术灵活性;
3 、避免了RNA  易于形成复杂的二级结构而带来的失效或者脱靶效应;
4 、对游离于细胞核的DNA  具有更高的切割效率。

第三,创新医疗技术真正的产业化取决于边际成本的快速下降

以基因测序技术为例。1953年沃森和克里克提出DNA双螺旋结构,1986年ABI公司就推出第一台商用基因测序仪Prism-370A。1990年,人类基因组计划正式启动,当时美国、英国、法国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划,用了整整15年的时间,截止到2005年人类基因组计划的测序工作才算基本完成。该计划使用的是一代传统Sanger法测序。我们可以看到这种测序方法不仅成本高昂而且效率低下。随着Illumina公司的Solexa和Hiseq推出上市,标志着二代测序技术得到广泛应用。第二代测序技术最显著的特征是高通量,能同时对几十万到几百万条DNA分子进行序列测序,极大的降低了测序成本、提高了测序速度,同时保持了较高的准确性,把完成一个人类基因组的测序的时间由最初的3年缩短到1周。而理想的全基因组测序成本不超过看1000美元。技术的成熟极大地降低了技术运用的边际成本,这项技术才能在市场上得以大规模产业化应用,才能对行业产生颠覆式的影响。单纯的技术突破,如果没有完成边际成本快速下降的转化,其应用可能仅仅局限于实验室中。

基因测序的技术还在不断演化和成熟。2009年Pacific Bioscience等企业推出SMRT和Oxford Nanopore Technologies纳米孔单分子测序技术为代表的第三代测序技术。与前两代相比,他们最大的特点就是单分子测序,测序过程无需进行PCR扩增。此外,它还有两个应用是二代测序所不具备的。第一个是直接测RNA 的序列。第二个是直接测甲基化的DNA 序列。然而三代测序最大的不足是提升了效率的同时没有带来准确度的提升。但有媒体报道称,中科院昆明动物研究所研究员马占山与美国马里兰大学叶承曦博士在基因测序领域的合作取得重大突破,合作团队近日正式发布了一款代号为Sparc的软件。针对第三代基因测序仪硬件错误率高达15%-40%的现实,采用新算法设计的Sparc软件所取得的结果错误率低于0。5%,同时还可节省测序时间和内存达80%。如果这项技术能够解决科研和临床应用的稳定性问题,那么三代测序大规模推广便指日可待。

以单克隆抗体为例,2005年安进公司收购ABGENIX后持续推进XenoMouse平台的应用研发,之后推出第一个来自转基因鼠的全人源抗体帕尼单抗用于治疗化疗失败后的转移性直肠癌。科技在单抗领域的研究不断深入,从小分子单链抗体到Fab抗体再到纳米抗体,使得优质抗体更容易获得、稳定性更好、易穿透吸收、更容易表达等特点,以纳米抗体技术为基础开发的 Caplacizumab已进入临床三期,可以用于治疗血小板减少性紫癜。未来,抗体技术继续朝着全人源化技术路径上发展,并在双特异性抗体、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂方向发展。但不论怎么技术如何演进,一针人民币2000元的风湿类单抗药物让市场还是很难接受。单抗必须面对如何将实验室产品快速稳定地在规模化量产中得到实现,生产工艺不断改进,提高生产效率,这个行业才能在成本和价格上突破,行业的发展潜力才会得到释放。

第四,创新医疗技术最终产业化要寻找差异化市场痛点

当创新医疗技术边际成本快速下降,产业化的基础条件已经具备,会吸引很多市场先行者或者跟随者的快速进入。

以NGS技术为例,二代测序的迅速推广和应用造成下游同质化竞争严重。临床方面,市场上初步形成了肿瘤分子诊断个体化用药、药物基因组学、无创产前基因检测(NIPT)、遗传疾病基因检测等细分领域的市场格局。但即使具体到每一个细分领域竞争也是非常激烈的。

这个领域目前最成熟的应用是无创产前基因检测(NIPT),检测孕期母体外周血中游离的DNA、RNA,来判断胎儿是否患某些遗传病,现在检测范围包括21-三体、18-三体、13-三体。这种方法比传统方法更加无创、安全、可靠。但贝瑞和康、华大基因、上海凡迪等企业早期进入已经实现布局,其他想要在这个领域突破就变得尤为困难。当所有人都在考虑“已经怀孕的问题”,我们注意到某企业避开产科NIPT的市场红海,正在考虑“想要怀孕的问题”,与全国各大辅助生殖中心进行合作,通过PGD技术防止遗传性疾病的发生,降低遗传病携带率,通过PGS检测出非整体胚胎,帮助不孕不育的夫妇从能生发展到优生。使得NGS技术在辅助生殖领域得的应用并契合了辅助生殖技术发展与升级的需求,改变了辅助生殖技术未来的发展格局。正是这种差异化的市场定位,让企业得到快速扩张的机会,并使得NGS技术在遗传和生殖这个领域再次获得重大突破的可能性大大增加。

再例如,当illumina的二代测序产品几乎垄断了全球70%以上的市场份额的时候,OxfordNanopore的 DNA序列仪MinIon让庞大的测序仪器小型便携化,极大的扩展了基因检测的应用场景。前不久,OxfordNanopore又发布了一款更小的检测设备,小到可以直接连接到智能手机上,检测范围包括DNA、RNA和蛋白质。

所以从产品结构上看,如果不是颠覆式创新杀手级的产品,大多数产品很难得到在市场上快速布局的机会。因此,正确的市场和产品定位,在此基础上取得一两个具备相对优势的产品,再加以合理的布局思路就显得尤为重要。例如,目前一部分的IVD企业都是围绕特定病种以一到两个拳头级别的产品撬动医院终端,再提供其他产品提供系统解决方案,做到对同一个终端的足够渗透以提高营销效率,这就是一种比较清晰的思路。

有的时候,决定企业生死的不是企业是否具有某项技术(除非是颠覆性的),而是在同等技术条件下企业是否具备清晰地差异化市场定位以及杀手级产品,再结合最优的商业模式才能获得最大的市场竞争力。清晰地定位,需要明确该技术所要实现的产品具体能够满足人的哪些需求,而这种需求暂未被满足。这些内容都是营销管理理论的最基本的常识,但当落实到某些高科技领域的时候又往往被人忽略。

第五,医疗创新技术最终产业化还需要一个过程

综合来看,我们必须认识到任何技术的产业化应用是需要一个相当漫长的过程的,这取决于之前我们谈到的四个方面是否能够起到综合性影响,使得大部分条件已经具备,也包括政策性基础。

就拿无创产检来说,虽然市场进入快速布局阶段。但2014年2月,国家卫计委发文叫停了高通量基因测序产前筛查与诊断项目。之所以被叫停,关键是当时这项检测技术还处于发展中,行业不够规范,比如技术不够成熟,哪些人群可以做、什么时候做等问题。2015年1月15日,国家卫计委妇幼司发布了《关于产前诊断机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床应用试点工作的通知》,这意味着,被叫停近一年的“无创产前基因检测”将重新启动,该《通知》附件中《高通量基因测序产前筛查与诊断技术规范》,对适用目标疾病、适用时间、适用人群等都作出了说明和规范。在政策监管下,NIPT行业越来越规范话,让更多百姓受益,测序技术在无创产前基因检测中应用更加迅速。

前不久社会广为关注的魏泽西事件,其中涉及的 DC、CIK属于过继细胞免疫疗法(ACT)中的第二代技术,因为缺乏抗原特异性,已经于上世纪 90 年代基本被国外抛弃。因为医疗信息不对称,患者获取真实信息途径缺乏,加上在商业利益的驱动下,一些医院夸大宣传,对很多患者进行误导。这个事情对于整个细胞免疫治疗行业来说影响面是非常负面的,很多人对于该项技术提出质疑,政府也出台相应政策进行规范。但我们需要了解的是,2010年后兴起的肿瘤免疫治疗主要是基于T细胞的免疫检验点抗体(PD1\PDL1\CTLA4)和T细胞本身为核心的CART\TCRT,不同于之前的DC\CIK,由于具备更好的肿瘤特异性,其成为国际细胞治疗公司的主流技术。这种技术还需要不断完善和验证,才能获得市场认可并得到普遍运用。

由此可见,科技创新(尤其是医疗创新)的技术成熟、政策充分许可以及市场普遍认知是一个相对缓慢的过程。所以说高科技未必意味着高成长,我们需要给创新一点耐心。

(未完待续,敬请关注明日的文章连载3)